Na década de 1970, teve início a era da Biotecnologia moderna, caracterizada pelo desenvolvimento e aplicação da tecnologia de DNA recombinante, que permite que um material genético retirado de um organismo, ou preparado sinteticamente, seja artificialmente introduzido no genoma (conjunto de genes) de um outro organismo (organismo hospedeiro), visando capacitá-lo a sintetizar proteínas que antes não produzia. Um exemplo importante é o uso dessa tecnologia para o desenvolvimento de células e/ou organismos capazes de sintetizar proteínas recombinantes de uso terapêutico em humanos.
O processo tem início com a escolha de uma célula hospedeira, que será modificada geneticamente para sintetizar a proteína terapêutica de interesse. Essa escolha, dependerá do tipo de proteína que se deseja desenvolver e de suas características moleculares, podendo ser usados microrganismos, organismos complexos, como animais e plantas, ou ainda, células isoladas desses organismos.
Definido o organismo hospedeiro, segue-se para a etapa de obtenção do gene que possui o código para síntese da proteína de interesse. Esse gene é artificialmente introduzido no organismo hospedeiro, sendo “recombinado”, ou seja, incorporando-se, ao seu material genético, e conferindo a esse organismo ou célula, a competência para produzir a proteína terapêutica de interesse(1).
Após a inserção, nessas células, do gene que possui o código para síntese da proteína terapêutica desejada, algumas técnicas são utilizadas para isolar aquelas células que incorporaram o gene de interesse (código para a síntese da proteína terapêutica desejada).
Uma vez identificadas as células que incorporaram o gene de interesse, são empregadas técnicas para isolamento e seleção dos melhores clones (grupos de células oriundas da mesma célula mãe, que possuam alta competência na produção da proteína terapêutica de interesse).
O melhor clone é então expandido, ou seja, são fornecidas condições adequadas para sua multiplicação. Essa população de células é então armazenada em microtubos e congelada a baixíssimas temperaturas, visando preservação de suas propriedades e de sua capacidade de sintetizar a proteína terapêutica de interesse sempre com a mesma qualidade desejada, formando o chamado Banco de Células Mestre (Figura 1).
Uma vez desenvolvida a linhagem celular recombinante e estabelecido o Banco de Células, passa-se para o desenvolvimento da etapa do processo de produção referente à expansão celular e síntese da proteína terapêutica de interesse, etapa conhecida como Upstream Processing. As células armazenadas no Banco de Células são descongeladas e inicia-se o cultivo em pequena escala, que vai aumentando até que se alcance uma escala ideal de produção, em um biorreator.
Nessa etapa são otimizadas as condições de cultivo para que as células recombinantes possam se multiplicar e produzir as proteínas terapêuticas de interesse em alta concentração e com a qualidade desejada (Figura 2).
Outra etapa imprescindível à produção de medicamentos à base de proteínas recombinantes, subsequente ao Upstream Processing, é a etapa de separação e purificação dessa proteína, também conhecida como Downstream Processing. O desenvolvimento dessa etapa visa otimizar as condições dos métodos empregados na etapa, com vistas a se obter alto rendimento de proteína de interesse e alto grau de pureza (Figura 3).
Figura 3 – Exemplo de etapas do Downstream Processing – recuperação e purificação da proteína terapêutica de interesse. Adaptada a partir de figura elaborada por GetBio Consulting.
Outra etapa importante para o desenvolvimento de medicamentos biológicos envolve o desenvolvimento de sua formulação e das condições das etapas para envase. Também é necessária a condução de estudos de estabilidade, para garantir que o produto biológico manterá todas as suas características até o final do seu prazo de validade.
Como parte do desenvolvimento de um novo medicamento, é essencial também a condução de estudos não-clínicos in vitro e in vivo (ensaios em animais). Esses estudos visam avaliar se o produto é seguro para ser utilizado em humanos, e se exibe atividade farmacológica que justifique seu desenvolvimento(2). Por fim, são conduzidos estudos clínicos, que avaliarão interação do medicamento com o organismo humano.
Cumpridas essas etapas e obtidas as devidas aprovações regulatórias, o medicamento estará apto a ser utilizado por pacientes.
FASE 1 | FASE 2 | FASE 3 | FASE 4 | |
|---|---|---|---|---|
AVALIAÇÕES | Segurança e dose | Eficácia e eventos adversos | Eficácia e monitoramento de eventos adversos | Segurança e eficácia |
DURAÇÃO | Diversos meses | Até 2 anos | 1 a 4 anos | n/a |
NÚMERO DE PARTICIPANTES | 20 a 100 voluntários saudáveis ou paciente | Até várias centenas de pacientes | 300 a 3.000 pacientes | Vários milhares |
CHANCES DE SUCESSO | 70% dos medicamentos avançam para próximo fase | 33% dos medicamentos avaçam para próxima fase | 25 a 30% dos medicamentos avançam para a próxima fase | n/a |
Figura 4 – Diferentes etapas dos estudos clínicos, as avaliações realizadas a cada etapa, estimativas de tempo de duração, de número de pacientes e das chances de sucesso. Observação: estudos de Fase 4 são realizados ao longo da comercialização do produto. Figura elaborada por GetBio com informações FDA(3).
1. Science History Institute. Science History. [Online] [Cited: ] https://www.sciencehistory.org/historical-profile/herbert-w-boyer-and-stanley-n-cohen
2. EMA. ICH S6 (R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals. [Online] 09 30, 1997. https://www.ema.europa.eu/en/ich-s6-r1-preclinical-safety-evaluation-biotechnology-derived-pharmaceuticals
3. FDA. The Drug Developmente Process. [Online] Content current as of: 01/04/2018. https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device-approvals/drug-development-process
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